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　　一、心血管介入的科学基础

　　我们知道，人体很多器官是深藏于表皮骨骼等外部组织之下，这里有一个“物理屏障”的问题：如果我们希望在脏器层面进行手术治疗，往往需要“开胸、开颅、剖腹”才能暴露器官进行手术操作，这类手术伴随的大创伤对很多患者是巨大挑战。随着技术的进步，“微创伤”诊疗一直是整个医疗界的追求方向。

　　既然“物理屏障”是造成大创伤手术的关键，那么如果利用自身存在“管腔”通道就成了重要的思考方向：提到“人体的天然管腔”，我们第一个想到的可能是连接胃肠的“消化通道”，这里的胃镜肠镜等已经相对成熟；另一个是连接肺部的“气道”，强生年初34亿美元收购的Auris就是试图利用气道实现肺部诊疗；但相比消化道和气道，其实还有一个分布更广泛“天然管腔通道”——“血管通道”，血液循环通道遍布全身、而且逻辑上是个封闭的单一管腔体系，这意味着从任何一个点介入都可以达到血管的任意另一点。

　　这就是我们说的“心血管介入”：通过桡动脉等地方做小切口，然后借助“天然的血管内网通路”，将导管或借助导管将特殊器械送到特定的心血管部位进行释放和操作。我们经常听到的冠脉支架植入、主动脉支架植入、脑血管取栓、主动脉瓣置换、外周球囊扩张等等，不同的目的地带来不同的心血管介入领域，但背后的原理是相通的，即利用天然的血管通道实现“微创伤医疗”的效果。

　　记得一位行业前辈说过，开启一个高耗领域，往往需要3个要素：胆大的医生、聪明的工程师和勇敢的投资人。高耗新品类的背后是新术式，而新术式的产生很多都源于某些医生极其大胆的尝试，骨科植入物是、心脏起搏器是、心血管介入也是。整个心血管介入都建立在“导管”和“造影”基础上，而这两个技术的发端，都来自一个极其大胆的尝试。

　　1929年，25岁的德国外科医生Forssmann将一根65cm的导尿管插入自己的肘静脉送到右心房，并向导管内注入了显影剂，验证了“导管”和“造影”的概念可行性，记录了人类可查的第一张心导管X线影像。不过，大胆的创举未给当时的Forssmann带来荣誉，反而让他被当成“可怕的怪人”而失去了心爱的工作；直到12年后引起美国两个医生在文献堆里重新发掘了他的工作，Forssmann“创举”的价值才获认可，并在1956年获得了诺贝尔生理学和医学奖。

　　后来的历史，就是我们所熟知的“心血管介入”发展史：1953年瑞典的Seldinger改进了经皮穿刺导管技术，让造影的操作变得更为简便可行；1958年美国Sones首次实现了冠状动脉造影，随后Judkins和Amplant发明了专门用于冠脉造影的导管，选择性冠脉造影逐渐开展起来；1964年美国Dotter医生用自制球囊导管治疗了股动脉严重栓塞患者；1974年德国Gruentzig将球囊技术应用于冠脉动脉，1977年Gruenzig对一位心绞痛患者实施了首例经皮冠状动脉血管成形术（PTCA），产业意义上的“冠脉介入治疗”正式宣告诞生。虽然心血管介入最新用于下肢等外周血管治疗，但真正让心血管介入大放异彩的，还是市场更大、需求更旺盛的“冠脉介入”市场。

　　冠脉介入的产业化发展，大体经历了4个阶段：

　　1.1977年，PTCA应用得到证实；随后，基于“瞬时性使用”球囊导管的PTCA开始普及，但因为球囊导管撑开堵塞血管后会撤走，术后会有高达40%-50%的再狭窄几率，从而催生了对长期植入物的探索。

　　2.1986年，裸金属支架（BMS）问世，法国SIGWART首次将冠状动脉支架植入手术用于临床，“永久性植入”裸金属支架开始推广，解决了PTCA术后血管弹性回缩、负性重构引起的再狭窄，但不能消除血管内膜增生，仍然会有20%-30%的再狭窄率；于是控制血管内膜增生成了探索焦点，从而催生了药物洗脱支架的诞生。

　　3.2001年药物洗脱支架（DES）问世，2003年美国FDA获批上市，通过在支架上装载缓释的抗细胞增生药（西罗莫司等）抑制平滑肌过度增生，使得术后再狭窄率进一步降到5%-10%，成为新里程碑；不过一代DES普遍是不锈钢基体、永久性载药涂层、大剂量载药，不锈钢意味着厚架梁和低顺应性，永久载药涂层和大剂量载药都增加远期血栓风险；2008年后，以现在金标准支架XIENCE V为代表的二代DES开始兴起，用钴铬合金取代不锈钢降低架梁的同时增加顺应性，用可降解载药涂层甚至无载药涂层来取代永久涂层、用靶向洗脱等方式降低载药用量，来降低远期血栓风险；不过，支架的永久性植入本身仍然是无法回避的远期风险源，因此，生物全可降解支架就成了下一步探索突破的焦点。

　　4.2011年，雅培的生物可降解支架（BRS）Absorb在欧洲上市；2016年在美国获批上市；但随着2年和3年随访数据的陆续公布，Absorb的2-3年TLF等明显落后XIENCE V，可降解支架的临床价值受到质疑，雅培在2017年宣布全球退市。2019年2月乐普的Neovas在国内获批上市，不过其公布的大型临床也未展现出显著临床价值；但这并不妨碍产业对BRS的持续探索热情，国内外仍有大量各种创新设计的BRS推进临床进程。

　　二、冠脉介入治疗的疾病基础

　　如果时间能回到世纪之交，我们会发现“药物洗脱支架（DES）”的热度堪比现在的“PD1单抗”；现在大家所熟知的全球高耗前三，包括美敦力、包括强生、包括雅培，以及近600亿美金市值的波士顿科学，DES都是或曾是其核心业务布局；国内的高耗龙头乐普医疗和微创医疗，也都是DES起家。

　　这里就有了第一个问题：为何冠脉支架尤其是药物洗脱冠脉支架如此受关注？除了技术本身具有的药物治疗和传统开胸手术所无法比拟的临床价值优势之外，非常关键的，是心血管疾病和冠心病的庞大患者基础！

　　我们知道，在血液循环中，心脏有着“双重身份”：一方面，心脏提供动力，推动血液循环为全身器官提供养分；但另一方面，心脏本身也是器官，也需要养分支持。对于后一身份，心脏通过遍布全心的冠状动脉为自己提供养分，但冠脉纤细易堵而心脏高度活跃养分要求又高，因此很容易因为血脂堆积粥样硬化等导致血管阻塞而引发冠心病。

　　冠心病发病率和致死率极高。以美国为例，据CDC等官方统计数据，美国2015-2016年每年约84万死于心血管疾病占总死亡人数的1/3，其中约63万死于心脏病占总死亡人数的1/4，其中约36.3万死于冠心病占总死亡人数的1/3。2016年美国心血管死亡中，43.2%归因于冠心病、16.9%是中风、9.8%是高血压、9.3%是心衰、3.0%是动脉疾病。据WHO的《2018世界卫生统计报告》，2016年全球约1790万人死于心血管疾病，占慢性非传染性疾病死亡人数的44%。

　　对于中国，冠心病和急性心肌梗死的致死率在过去10多年有了数倍的攀升。急性心肌梗死，一般是在基础冠脉狭窄基础上，因为某些诱因引发血栓的急性发作，因此和冠心病一样，背后关键都是冠脉阻塞。两者合计约180人/10万人的致死率，是国内接近3成死亡事件的背后归因所在，可见冠心病治疗的临床地位。

　　冠心病和急性心梗死亡率不断上行的背后，是发病率的不断上行；与之对应的，是国内PCI手术量的持续增长。参考历年CCIF大会（全国介入心脏病学论坛）上公布的年手术量和人均支架植入量测算的支架植入数，从2004年的9.6万个增至2018年的133.6万个，年化20.7%复合增长。

　　在早期“爆发”阶段，比如从2002年的4.0万个到2005年的14.4万个，保持了年化53%的更高速增长。虽然说在渗透率不到10%的早期实现高增长可以理解，但真正能够实现多年超50%复合增长的术式和产品并不多，包括关节置换、包括左心耳封堵等，可比增速都要慢得多。因此，这里应该可以得出两个推论：1.PCI手术的学习曲线不算太长，熟练医生不构成根本性约束（高速放量的“必要条件”）——这点很重要，学习曲线不够长会影响粘性，；2.DES为代表的新型冠脉介入手术，在医生和患者看来，确实是“颠覆性新技术”（高速放量的“充分条件”）——这点也很重要，共识的颠覆性新技术往往会吸引大量的竞争性投入。这里的2个特性，很大程度上解释了过去几年国内冠脉支架的行业变迁。

　　在随后“高增”阶段，植入支架数从2005年的14.4万增至2011年的57.0万，年化25.8%复合增长；这仍然是很高的增速，一定程度上受益居民医保带来的“医保扩围红利”的外溢。而随着医保扩围红利期的褪去，2011-2014年的支架植入量只有9.4%的年化复合增长，当时一个重要背景，是医保控费压抑了需求释放。正是这个时候，微创启动了“10+5”战略坚定了多元路线、乐普收购了新帅克进入药品市场、而威高则清仓了吉威股权套现离场。

　　不过，就在市场陷入迷惘徘徊的时候，行业却出现了“意料之外、情理之中”的转机：2015年中国卒中中心联盟成立；2016年后国家全面推行“卒中中心”建设，大量县域市场需求开始释放；2017年取消药品加成和提高手术收费为特征的公立医院改革全国铺开，以PCI为代表的高价值大手术，成为医生和医院创收增量关键；在利益机制转向背景下，“胸痛中心”全国遍地开花，2018年PCI手术和植入支架数出现加速增长。