2019-11-07
近期医疗器械法规，尤其是对植入或高风险医疗器械的管理受到了大众媒体的广泛关注。2018年11月，国际多名记者联合发布的分析报告登上了世界各地新闻报纸的头版头条。许多国家的监管机构和医生们仿佛突然被逮个正着，陷于被动地步。其实在欧盟，医疗器械监管已经过多年改革法规的改革已进行了多年。由于心脏相关的医疗器械是临床上最常见的高危器械之一，因此心血管领域相比于其他医疗领域更容易受到政策的影响。在过去的十年里，欧盟心脏病学会是倡导医疗器械监管改革的领头人[1,2]。
自20世纪90年代起，医疗器械以一种协调方式受到监管。当时的第一部欧盟范围内适用的医疗器械指令（MDD）颁布于1990年和1993年[3, 4]。在过去的十年里，有关医疗器械的丑闻不断，一些获得上市批准的医疗器械在临床实践中对患者造成了伤害，其中臭名昭著的事件包括PIP乳房假体丑闻、金属对金属全髋关节置换术争议以及阴道网片植入引起的并发症。尽管PIP乳房假体丑闻的根源是产品质量问题而不是批准过程的失误，但由于对生产企业的监管不力，负责对产品进行符合性评估的公告机构对产品质量带来的患者伤害负有责任[5]。
与此同时，由于MDD已经过时，需要首先采取一些手段对欧盟的医疗器械监管过程进行全面改革。这些举措的主要目标是提高欧盟市场上医疗器械的临床安全性，并提高监管体系的声誉和公众信任度，并在2017年5月汇总成新的医疗器械监管法规（MDR）并颁布[6]；同时颁布的还有针对体外诊断的独立法规。和指令不同，法规一旦颁布即在欧盟各成员国具有法律效力。目前我们正处于三年的过渡期，这期间的医疗器械可以按照MDD或MDR继进行监管，但这一过渡期只持续到2020年5月。在这之后所有的医疗器械都需经过MDR的批准之后才能上市。市场上已获得批准的医疗器械（即遗留医疗器械）的证书都将在2024年5月到期。
那么，MDR的新特点有哪些？心脏病学家如何能为提高患者安全做出贡献？另外，医生们和各大医院需要承担哪些新的责任？又有哪些新的参与机会？（如图1和表1所示）
图一. 医疗器械和体外诊断试剂相关的新法规的关键特点
表一. 医疗器械法规
法规体系的新特点
先前的医疗器械在欧盟不是获得法规批准，而是通过公告机构进行符合性评估，通过评估则会取得CE认证。在进行符合性评估时，器械达到合格的标准为“安全和性能符合预期”，这与其他司法系统中的“安全有效”标准大相径庭。在MDR的监管下，将会提高高风险医疗器械在临床证据方面的批准要求。这一进展将受到绝大部分的患者和医生们的欢迎。在MDR中规定，高风险的医疗器械需提供“具有临床效果”的临床证明，这一规定即被视为显著提高了医疗器械的标准。器械的批准需提供临床证据，临床证据的种类将由监管工作小组规定，该小组收集各类参与者（包括ESC）的意见。与此同时，作为医生，我们希望患者可以尽快获得创新医疗器械的使用，尤其是在现有医疗器械明显未能满足患者需求的医疗领域。MDR法规变更对获取创新医疗器械的影响将在接下来几年内变得更加明显。尽管并未计划对创新器械的批准提供独立的突破性的途径预计将继续及时为患者提供急需的新器械。
通过证明与市售医疗器械具有等效性而获得注册批准的途径，其审批要求正在进一步提高。对于那些通过其他器械的数据来获得批准的同类器械（即治疗效果与市售器械一致），将没那么容易通过审批。但对于那些疗效上取得突破性进展的器械，应规避这样严格的审查过程。另外，提交来源于“同情治疗”的数据将更难通过审批。在某些情况下，采用“同情治疗”的数据已被认为是获得公告机构评估而走的“后门”，从而规避审核更加严格的临床研究。
第二项重要进步为是提高透明度[7]。过去，公告机构很难获取相关信息来体现器械的符合性并颁布证书。而在MDR下，生产企业必须发布器械安全及临床表现的总结（SSCP），并每年定期更新；SSCP可在欧盟医疗器械数据库（EUDAMED）中查询。这一数据库之前只能由监管人员访问，目前已可以公开访问，是新的法规中关键的一项措施。然而，EUDAMED的实施工作进展缓慢，目前尚不清楚是否可以在2020年5月准备好公开临床服务接口。
第三，关于责任制方面，每个医疗器械都必须能通过医疗器械唯一标识（UDI）系统进行识别。医院必须确保有合适的流程来记录使用的每种器械的UDI，以便在上市后出现问题时可以快速识别出受该问题医疗器械影响的患者。此外，必须向所有患者发放器械通行证，让患者了解所使用的医疗器械。这些措施在许多国家已经充分实施。
第四，将加强医疗器械上市后监管。这一举措表明医疗器械产品的生命周期在获得批准或通过符合性评估时尚未结束。在MDR下，生产企业的责任有所增加，他们需收集售后临床随访数据并在定期安全性更新报告中发布新的情况。同时，设立完整的安全警戒流程对临床使用中出现的不良事件进行记录和判断。由于与这些措施息息相关，医生尤其是心脏学家发挥着非常关键的作用。
作为一个共同体，我们必须确保与高风险器械相关的不良事件同时报送给生产企业和法规监管机构。与其他报告汇总时，即使是看起来说相对比较小的事件也可能显得非常重要。除此之外，医生们在临床试验注册的设计、开展和参与也负有重要责任。这样的试验注册能够帮助识别重要的不良安全信号。以生物可吸收支架为例，尽管早期的随机临床试验未能检测到不良安全信号[8]，但许多由研究者发起的注册研究确定了支架血栓形成的问题[9,10]，并在随后更大规模的临床试验中得到确认[1]。尽管MDR明确规定了生产企业需要承担上市后的监督责任，而我们作为医生必须意识到与生产企业无关的数据捕获和分析同时具有潜在的重要作用[12]。
参与机会
正如之前讨论过的，医生们通过参与监管和上市后临床注册在上市后的监管中发挥核心作用。另外，医生们在一些特定情况下也在上市前评估中发挥作用，主要是通过参与以获得产品批准为目的的临床试验。或以参加所谓的专家小组的形式，这种形式将很快在MDR引入。这些新成立的专家小组将审评由公告机构为评估特定的高风险器械而形成的文档（即临床评估报告），并决定是否需要进行其他研究。欧盟将于下半年为专家小组招募可提供建议的专家，工作负担不小，并且每个月需要花两天工作；费用将由欧盟承担。专家入选标准将在招募中发布，所含要求将包括具有临床相关工作经历、解决潜在利益冲突的能力等。
MDR为欧盟医疗器械监管法规中的重要里程碑。法规中的新特点有望为使用高风险或植入器械的患者保证更可靠的安全性。另一方面，对于法规如何实施还存在一些担忧，尤其是关键基础项目（例如EUDAMED数据库）的建设还处于进行阶段。可以确定是，医生参与的作用将越来越大。尽管所有医学专业都会或多或少地受到影响，但心脏病学领域尤其是介入心脏病学受到的影响可能是最大的。基于此，我们有责任及时了解正在发生的变化，并尽可能多地参与到新法规中。
参考文献
原文作者：
Robert A. Byrne（EuroIntervention 副主编）
文章出处：
EuroIntervention 2019；15：647-649
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